Transplantes de microbiota fecal têm sido apontados como um tratamento potencial para uma série de condições, desde doenças inflamatórias intestinais e obesidade até diabetes tipo 2 e autismo. Mas uma nova pesquisa da Universidade de Chicago alerta que a técnica mais comumente usada para esses transplantes pode causar consequências duradouras e indesejadas à saúde. O processo envolve a transferência de micróbios presentes nas fezes de uma pessoa saudável para uma doente, na esperança de restaurar um equilíbrio saudável no microbioma intestinal. No entanto, diferentes partes do sistema digestivo têm ambientes e necessidades diferentes, e o método de transplante pode acabar adicionando micróbios às partes erradas do sistema.
Em experimentos com camundongos e estudos com amostras de tecido humano, os pesquisadores observaram que micróbios transplantados do cólon também colonizaram o intestino delgado dos receptores após um único transplante, permanecendo ali por meses. Esses micróbios também modificaram seus novos ambientes intestinais em seu benefício, “terraformando-os” de maneiras que causaram alterações no metabolismo, no comportamento e no equilíbrio energético do receptor. “Acho que é um alerta para a área de que talvez não devêssemos colocar, à toa, micróbios do intestino grosso em diferentes partes do intestino que não deveriam estar lá”, disse Orlando “Landon” DeLeon, pesquisador de pós-doutorado na UChicago e principal autor do novo estudo, publicado na Cell. Uma técnica melhor pode ser usar micróbios recuperados de todas as partes do sistema digestivo, disseram os cientistas.
Um ecossistema vasto e variado
Os transplantes microbianos fecais, ou FMTs, são aprovados pela Food and Drug Administration somente para tratar infecções repetidas por Clostridium difficile, uma bactéria oportunista que frequentemente causa sintomas gastrointestinais graves e inflamação em pacientes hospitalizados que tomam antibióticos. Observando o sucesso no tratamento de pacientes com C. difficile, muitos médicos têm se interessado em usar o TMF para tratar outras condições digestivas. Os pesquisadores entendem que a saúde do microbioma intestinal pode impactar todos os órgãos e sistemas vitais do corpo, portanto, a ideia é que substituir um microbioma intestinal “doente” por um “saudável” poderia resolver o problema de uma só vez.
Mas o intestino não é simplesmente um ambiente consistente com a mesma microbiota em todos os lugares. Em vez disso, ele possui diversas regiões distintas que são ecossistemas microbianos muito diferentes, cada um adaptado para micróbios específicos que podem desempenhar funções vitais para a saúde de seu hospedeiro. “Existem micróbios espalhados por todo o trato intestinal, e nós estudamos predominantemente apenas o último terço dele (o cólon)”, conta DeLeon. “Então, como se pode esperar que um TMF, com micróbios de um terço do trato intestinal no final, conserte o restante do intestino?”
Para testar os efeitos do TMF em diferentes partes do intestino, DeLeon trabalhou com o Prof. Eugene B. Chang, autor sênior do estudo, e o restante da equipe para realizar uma série de experimentos com camundongos. Um grupo de camundongos recebeu um transplante de micróbios retirados do jejuno, a primeira porção do intestino delgado. Um segundo grupo recebeu um TMF padrão, e um terceiro grupo recebeu um transplante do ceco, uma seção que conecta o intestino delgado ao grosso, que contém uma mistura de micróbios de ambos.
Os receptores de transplante de microbiota intestinal (TMF) geralmente são tratados primeiro com antibióticos para eliminar os micróbios que vivem no intestino, deixando um espaço em branco para os micróbios recém-transplantados se instalarem — às vezes, porém, nos lugares errados. Testes mostraram que os micróbios de cada um desses transplantes colonizaram com sucesso todo o trato intestinal dos camundongos, não apenas seus nichos nativos. Isso criou incompatibilidades intestinais regionais que persistiram por até três meses após apenas um transplante.
Os microbiomas alterados também alteraram a produção de metabólitos em cada região intestinal, o que pode ter efeitos na saúde do hospedeiro. Os pesquisadores observaram alterações no metabolismo hepático, incluindo a atividade de genes associados à função imunológica. Eles também observaram diferenças nos comportamentos alimentares, na atividade e no gasto energético dos camundongos após os transplantes.
A descoberta mais impressionante foi que ter os micróbios errados no lugar errado remodelou a identidade do tecido, tornando-o mais adequado para eles. DeLeon observou que as incompatibilidades alteravam a expressão de genes e proteínas no revestimento intestinal de maneiras que se assemelhavam mais aos níveis de expressão das regiões intestinais originais ou nativas dos micróbios. “É como se eles estivessem projetando ou terraformando seus ambientes para ajudá-los a se adaptar”, afirma DeLeon.
Uma abordagem “omnimicrobiana”
Chang aponta que a pesquisa destaca a necessidade de mais cautela com o FMT antes de entendermos completamente os efeitos de longo prazo da introdução de um conjunto de micróbios em um novo ambiente. “Não temos a mínima ideia do que há no TMF, exceto que é uma combinação de micróbios”, observa Chang, Professor de Medicina Martin Boyer na Universidade de Chicago. “Mas mesmo um único TMF causará uma alteração na relação hospedeiro-micróbio nessas regiões tão diferentes do intestino, que pode ser muito difícil de reverter.”
Tanto DeLeon quanto Chang defendem, em vez disso, “transplantes omnimicrobianos”, ou TMO. Essa abordagem transferiria micróbios retirados de todas as diferentes regiões do intestino, não apenas aqueles provenientes principalmente do cólon. Sejam administrados por endoscopia ou em forma de pílula, os micróbios se instalam naturalmente nos locais certos, especialmente quando competem lado a lado com outros que normalmente habitam uma determinada região. “Se houver um espaço aberto, algo vai preenchê-lo”, garante DeLeon. “Mas os micróbios que deveriam estar ali são mais adequados para ele, então eles vão naturalmente preenchê-lo, mesmo na presença de outros micróbios.”
DeLeon planeja continuar estudando como diferentes micróbios exercem sua influência em diferentes partes do intestino, utilizando diferentes abordagens, incluindo sequenciamento de células únicas e metabolômica para rastrear sua atividade. Ele também está explorando como as regiões intestinais terraformadas por desajustes da microbiota podem ser restauradas ao seu estado original, o que poderia ajudar a restaurar a função intestinal normal. Essa compreensão mais aprofundada pode levar a melhorias na aplicação de transplantes microbianos, ajudando-os, em última análise, a cumprir sua importante promessa.
Citação: “Descompassos regionais na microbiota causados por transplantes de microbiota fecal promovem consequências persistentes e indesejadas para o hospedeiro.” DeLeon et al, Cell, 6 de junho de 2025.
