Pesquisadores da Universidade de Princeton e da Fundação Simons identificaram quatro subtipos de autismo clinicamente e biologicamente distintos, marcando um passo transformador na compreensão dos fundamentos genéticos da condição e do potencial para tratamento personalizado. Analisando dados de mais de 5.000 crianças no SPARK, um estudo de coorte sobre autismo financiado pela Fundação Simons, os pesquisadores usaram um modelo computacional para agrupar indivíduos com base em suas combinações de características. A equipe utilizou uma abordagem “centrada na pessoa”, que considerou uma ampla gama de mais de 230 características em cada indivíduo, desde interações sociais a comportamentos repetitivos e marcos do desenvolvimento, em vez de buscar ligações genéticas com características únicas.
Essa abordagem permitiu a descoberta de subtipos de autismo clinicamente relevantes, que os pesquisadores associaram a perfis genéticos e trajetórias de desenvolvimento distintos, oferecendo novos insights sobre a biologia subjacente ao autismo. Os resultados foram publicados em 9 de julho na Nature Genetics. “Compreender a genética do autismo é essencial para revelar os mecanismos biológicos que contribuem para a condição, permitindo um diagnóstico mais precoce e preciso e orientando o tratamento personalizado”, disse a autora sênior do estudo, Olga Troyanskaya, diretora da Princeton Precision Health, professora de Ciência da Computação e do Instituto Lewis-Sigler de Genômica Integrativa em Princeton, e vice-diretora de genômica do Centro de Biologia Computacional do Instituto Flatiron da Fundação Simons.
O estudo define quatro subtipos de autismo — Desafios Sociais e Comportamentais, TEA Misto com Atraso no Desenvolvimento, Desafios Moderados e Amplamente Afetado. “Essas descobertas são importantes porque as classes representam diferentes apresentações e resultados clínicos e, fundamentalmente, fomos capazes de conectá-las a uma biologia subjacente distinta”, pontua a estudante de doutorado em Princeton e coautora principal, Aviya Litman. Cada subtipo exibe características distintas de desenvolvimento, médicas, comportamentais e psiquiátricas e, principalmente, diferentes padrões de variação genética:
- Indivíduos no grupo de Desafios Sociais e Comportamentais apresentam traços essenciais do autismo, incluindo desafios sociais e comportamentos repetitivos, mas geralmente atingem marcos de desenvolvimento em um ritmo semelhante ao de crianças sem autismo. Eles também frequentemente apresentam condições concomitantes como TDAH, ansiedade, depressão ou transtorno obsessivo-compulsivo, além do autismo. Sendo um dos grupos maiores, este grupo representa cerca de 37% dos participantes do estudo.
- O grupo com TEA Misto com Atraso no Desenvolvimento tende a atingir marcos do desenvolvimento, como andar e falar, mais tarde do que crianças sem autismo, mas geralmente não apresenta sinais de ansiedade, depressão ou comportamentos disruptivos. “Misto” refere-se às diferenças dentro desse grupo em relação a comportamentos repetitivos e desafios sociais. Este grupo representa aproximadamente 19% dos participantes.
- Indivíduos com Desafios Moderados apresentam comportamentos essenciais relacionados ao autismo, mas com menor intensidade do que os dos outros grupos, e geralmente atingem marcos de desenvolvimento em um ritmo semelhante ao daqueles sem autismo. Geralmente, não apresentam condições psiquiátricas concomitantes. Aproximadamente 34% dos participantes se enquadram nessa categoria.
- O grupo amplamente afetado enfrenta desafios mais extremos e abrangentes, incluindo atrasos no desenvolvimento, dificuldades sociais e de comunicação, comportamentos repetitivos e condições psiquiátricas concomitantes, como ansiedade, depressão e desregulação do humor. Este é o menor grupo, representando cerca de 10% dos participantes.
Genética distinta por trás dos subtipos
Há décadas, pesquisadores e clínicos do autismo buscam definições robustas dos subtipos de autismo para auxiliar no diagnóstico e no tratamento. O autismo é conhecido por ser altamente hereditário, com muitos genes implicados. “Embora os testes genéticos já façam parte do padrão de tratamento para pessoas diagnosticadas com autismo, até o momento, esses testes revelam variantes que explicam o autismo de apenas cerca de 20% dos pacientes”, explica a coautora do estudo, Jennifer Foss-Feig, psicóloga clínica do Seaver Autism Center for Research and Treatment da Icahn School of Medicine no Mount Sinai e vice-presidente e diretora científica sênior da Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI). Este estudo adota uma abordagem que difere dos esforços clássicos de descoberta genética, identificando subtipos robustos de autismo que estão ligados a diferentes tipos de mutações genéticas e vias biológicas afetadas.
Por exemplo, crianças no grupo Amplamente Afetado apresentaram a maior proporção de mutações de novo prejudiciais — aquelas não herdadas de nenhum dos pais — enquanto apenas o grupo com TEA Misto com Atraso no Desenvolvimento apresentou maior probabilidade de apresentar variantes genéticas herdadas raras. Embora crianças em ambos os subtipos compartilhem algumas características importantes, como atrasos no desenvolvimento e deficiência intelectual, essas diferenças genéticas sugerem mecanismos distintos por trás de apresentações clínicas superficialmente semelhantes. “Essas descobertas apontam para hipóteses específicas que ligam vários caminhos a diferentes apresentações de autismo”, disse Litman, referindo-se às diferenças biológicas entre crianças com diferentes subtipos de autismo.
Além disso, os pesquisadores identificaram processos biológicos divergentes afetados em cada subtipo. “O que estamos vendo não é apenas uma história biológica do autismo, mas múltiplas narrativas distintas”, sinaliza Natalie Sauerwald, pesquisadora associada do Flatiron Institute e coautora principal. “Isso ajuda a explicar por que estudos genéticos anteriores frequentemente falhavam — era como tentar resolver um quebra-cabeça sem perceber que, na verdade, estávamos olhando para vários quebra-cabeças diferentes misturados. Não conseguíamos ver o quadro completo, os padrões genéticos, até primeiro separarmos os indivíduos em subtipos.”
A biologia do autismo se desenvolve em diferentes linhas do tempo
A equipe também descobriu que os subtipos de autismo diferem no momento em que as alterações genéticas afetam o desenvolvimento cerebral. Os genes são ativados e desativados em momentos específicos, guiando diferentes estágios do desenvolvimento. Embora grande parte do impacto genético do autismo fosse considerada como ocorrendo antes do nascimento, no subtipo de Desafios Sociais e Comportamentais — que normalmente apresenta desafios sociais e psiquiátricos substanciais, ausência de atrasos no desenvolvimento e diagnóstico tardio — foram encontradas mutações em genes que se tornam ativos mais tarde na infância. Isso sugere que, para essas crianças, os mecanismos biológicos do autismo podem surgir após o nascimento, alinhando-se com sua apresentação clínica posterior. “Ao integrar dados genéticos e clínicos em escala, agora podemos começar a mapear a trajetória do autismo, desde os mecanismos biológicos até a apresentação clínica”, explica a coautora Chandra Theesfeld, gerente sênior de pesquisa acadêmica do Instituto Lewis-Sigler e da Princeton Precision Health.
Uma mudança de paradigma na pesquisa sobre autismo
Este estudo se baseia em mais de uma década de pesquisa genômica do autismo liderada por Troyanskaya e colaboradores, apoiada pela Fundação Simons e pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e, mais recentemente, pela Princeton Precision Health, uma iniciativa interdisciplinar lançada em 2022. Ele é possibilitado pela estreita integração de expertise interdisciplinar em genômica, psicologia clínica, biologia molecular, ciência da computação e modelagem, e biologia computacional — com especialistas da Princeton Precision Health, do Flatiron Institute e do SFARI. “A iniciativa Princeton Precision Health utiliza inteligência artificial e modelagem computacional para integrar dados biológicos e clínicos”, revela Jennifer Rexford, reitora da Universidade de Princeton e professora de Engenharia da cátedra Gordon YS Wu.
“Esta iniciativa não existiria sem a doação beneficente da Universidade. Nossos investimentos permitem que especialistas colaborem em diversas disciplinas para conduzir pesquisas transformadoras que aprimoram a saúde humana, incluindo o potencial para grandes avanços no diagnóstico e tratamento do autismo, possibilitados por este projeto empolgante.” “É um paradigma totalmente novo, fornecer esses grupos como ponto de partida para a investigação da genética do autismo”, afirma Theesfeld. Em vez de buscar uma explicação biológica que abranja todos os indivíduos com autismo, os pesquisadores agora podem investigar os distintos processos genéticos e biológicos que impulsionam cada subtipo.
Essa mudança pode remodelar tanto a pesquisa sobre autismo quanto o atendimento clínico, ajudando os médicos a antecipar diferentes trajetórias no diagnóstico, desenvolvimento e tratamento. “A capacidade de definir subtipos de autismo biologicamente significativos é fundamental para concretizar a visão da medicina de precisão para condições do neurodesenvolvimento”, aponta Sauerwald. Embora o trabalho atual defina quatro subtipos, “isso não significa que existam apenas quatro classes”, esclarece Litman. “Significa que agora temos uma estrutura baseada em dados que mostra que existem pelo menos quatro — e que elas são significativas tanto na clínica quanto no genoma.”
Olhando para o futuro
Para famílias que lidam com o autismo, saber qual subtipo de autismo seu filho tem pode oferecer mais clareza, cuidado personalizado, apoio e comunidade. “Compreender as causas genéticas de mais indivíduos com autismo pode levar a um monitoramento do desenvolvimento mais direcionado, tratamento preciso e apoio e adaptações personalizados na escola ou no trabalho”, lembra Foss-Feig. “Isso pode informar às famílias, quando seus filhos com autismo ainda são pequenos, mais sobre os sintomas que eles podem — ou não — apresentar, o que observar ao longo da vida, quais tratamentos buscar e como planejar o futuro deles.” Além de suas contribuições para a compreensão dos subtipos de autismo e sua biologia subjacente, o estudo oferece uma estrutura poderosa para caracterizar outras condições complexas e heterogêneas e encontrar subtipos de doenças clinicamente relevantes. “Isso abre as portas para inúmeras novas descobertas científicas e clínicas”, conclui Theesfeld.
