Consumir uma dieta rica em gordura pode levar a uma variedade de problemas de saúde — não apenas ganho de peso, mas também aumento do risco de diabetes e outras doenças crônicas. No nível celular, centenas de mudanças ocorrem em resposta a uma dieta rica em gordura. Pesquisadores do MIT mapearam algumas dessas mudanças, com foco na desregulação de enzimas metabólicas associada ao ganho de peso.
O estudo, conduzido em camundongos, revelou que centenas de enzimas envolvidas no metabolismo de açúcares, lipídios e proteínas são afetadas por uma dieta rica em gordura, e que essas perturbações levam ao aumento da resistência à insulina e ao acúmulo de moléculas nocivas chamadas espécies reativas de oxigênio. Esses efeitos foram mais pronunciados em machos do que em fêmeas. Os pesquisadores também mostraram que a maior parte dos danos poderia ser revertida se os ratos recebessem um antioxidante junto com sua dieta rica em gordura.
“Em condições de estresse metabólico, as enzimas podem ser afetadas, produzindo um estado mais prejudicial do que o inicial”, diz Tigist Tamir, ex-pós-doutorado do MIT. “Então, o que mostramos com o estudo antioxidante é que é possível levá-las a um estado diferente, menos disfuncional.” Tamir, que agora é professor assistente de bioquímica e biofísica na Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, é o autor principal do novo estudo, publicado na revista Molecular Cell. Forest White, professor de Engenharia Biológica Ned C. e Janet C. Rice e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, é o autor sênior do artigo. Em trabalhos anteriores, o laboratório de White descobriu que uma dieta rica em gordura estimula as células a ativar muitas das mesmas vias de sinalização associadas ao estresse crônico. No novo estudo, os pesquisadores queriam explorar o papel da fosforilação enzimática nessas respostas.
A fosforilação, ou a adição de um grupo fosfato, pode ativar ou desativar a atividade enzimática. Esse processo, controlado por enzimas chamadas cinases, permite que as células respondam rapidamente às condições ambientais, ajustando a atividade das enzimas existentes dentro da célula. Muitas enzimas envolvidas no metabolismo — a conversão de alimentos em blocos de construção de moléculas-chave, como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos — são conhecidas por sofrerem fosforilação.
Os pesquisadores começaram analisando bancos de dados de enzimas humanas que podem ser fosforiladas, com foco nas enzimas envolvidas no metabolismo. Eles descobriram que muitas das enzimas metabólicas que sofrem fosforilação pertencem a uma classe chamada oxidorredutases, que transferem elétrons de uma molécula para outra. Essas enzimas são essenciais para reações metabólicas como a glicólise — a quebra da glicose em uma molécula menor conhecida como piruvato. Entre as centenas de enzimas identificadas pelos pesquisadores estão a IDH1, envolvida na quebra do açúcar para gerar energia, e a AKR1C1, necessária para o metabolismo de ácidos graxos. Os pesquisadores também descobriram que muitas enzimas fosforiladas são importantes para o gerenciamento de espécies reativas de oxigênio, necessárias para muitas funções celulares, mas que podem ser prejudiciais se muitas delas se acumularem em uma célula.
A fosforilação dessas enzimas pode torná-las mais ou menos ativas, à medida que trabalham em conjunto para responder à ingestão de alimentos. A maioria das enzimas metabólicas identificadas neste estudo é fosforilada em sítios encontrados em regiões da enzima que são importantes para a ligação às moléculas sobre as quais atuam ou para a formação de dímeros — pares de proteínas que se unem para formar uma enzima funcional. “O trabalho de Tigist demonstrou de forma categórica a importância da fosforilação no controle do fluxo através das redes metabólicas. É um conhecimento fundamental que emerge deste estudo sistêmico que ela realizou, e é algo que não é classicamente captado nos livros didáticos de bioquímica”, diz White.
Fora de equilíbrio
Para explorar esses efeitos em um modelo animal, os pesquisadores compararam dois grupos de camundongos: um que recebeu uma dieta rica em gordura e outro que consumiu uma dieta normal. Eles descobriram que, de modo geral, a fosforilação de enzimas metabólicas levou a um estado disfuncional no qual as células estavam em desequilíbrio redox, ou seja, suas células estavam produzindo mais espécies reativas de oxigênio do que conseguiam neutralizar. Esses camundongos também ficaram acima do peso e desenvolveram resistência à insulina.
“No contexto de uma dieta rica em gordura contínua, o que vemos é um afastamento gradual da homeostase redox em direção a um cenário mais próximo de uma doença”, diz White. Esses efeitos foram muito mais pronunciados em camundongos machos do que em fêmeas. Os pesquisadores descobriram que as fêmeas conseguiram compensar melhor a dieta rica em gordura ativando vias envolvidas no processamento da gordura e metabolizando-a para outros usos.
“Uma das coisas que aprendemos é que o efeito sistêmico geral desses eventos de fosforilação levou, especialmente nos machos, a um maior desequilíbrio na homeostase redox. Eles estavam expressando muito mais estresse e muito mais fenótipos de disfunção metabólica em comparação com as fêmeas”, diz Tamir. Os pesquisadores também descobriram que, se administrassem a camundongos que seguiam uma dieta rica em gordura um antioxidante chamado BHA, muitos desses efeitos eram revertidos. Esses camundongos apresentaram uma redução significativa no ganho de peso e não se tornaram pré-diabéticos, ao contrário dos outros camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura.
Parece que o tratamento antioxidante leva as células de volta a um estado mais equilibrado, com menos espécies reativas de oxigênio, afirmam os pesquisadores. Além disso, as enzimas metabólicas apresentaram uma reconfiguração sistêmica e um estado alterado de fosforilação nesses camundongos. “Eles estão sofrendo de muita disfunção metabólica, mas se você coadministrar algo que combata isso, eles terão reserva suficiente para manter algum tipo de normalidade”, diz Tamir. “O estudo sugere que há algo bioquimicamente acontecendo nas células que as leva a um estado diferente — não um estado normal, apenas um estado diferente no qual agora, nos níveis tecidual e do organismo, os camundongos estão mais saudáveis.” Em seu novo laboratório na Universidade da Carolina do Norte, Tamir agora planeja explorar mais a fundo se o tratamento com antioxidantes pode ser uma maneira eficaz de prevenir ou tratar disfunções metabólicas associadas à obesidade, e qual seria o momento ideal para tal tratamento.
