Desde a descoberta da penicilina, há quase um século, a resistência antimicrobiana (RAM) tornou-se um inimigo furtivo e onipresente na luta contra infecções bacterianas. Estima-se que a RAM ceife cerca de 1,27 milhão de vidas por ano e contribuiu para quase cinco milhões de mortes em 2019, colocando as infecções bacterianas resistentes a medicamentos à frente do HIV e da malária como uma ameaça global à saúde. Para combater essa tendência, uma equipe multidisciplinar representando quatro escolas da Universidade da Pensilvânia, liderada por Hydar Ali e César de la Fuente, desenvolveu uma nova maneira de tratar infecções. Suas descobertas, publicadas na Cell Biomaterials, identificaram um punhado de peptídeos curtos e carregados positivamente que podem romper membranas bacterianas e ativar as defesas imunológicas do corpo.
“Os candidatos vencedores são construídos a partir de D-aminoácidos, imagens espelhadas dos L-aminoácidos que nossos corpos usam”, diz de la Fuente, Professor Associado Presidencial da Faculdade de Medicina Perelman. “Essa simples inversão torna os peptídeos quase invisíveis às enzimas digestivas do corpo, de modo que eles permanecem intactos e eficazes por muito mais tempo do que os medicamentos peptídicos anteriores.” Em placas de laboratório, os peptídeos de chumbo perfuraram as membranas protetoras do grupo particularmente resistente de patógenos conhecidos como ESKAPEEs (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, espécies de Enterobacter e Escherichia coli). Também se ligaram aos mastócitos — sentinelas imunes mais conhecidas em crises alérgicas —, levando-os a liberar sinais inflamatórios como TNF-α, IL-8 e CCL3, que convocam os glóbulos brancos que se alimentam de bactérias.
Essa dupla ação de romper as paredes bacterianas e, simultaneamente, ativar a ação dos mastócitos depende de um receptor acoplado à proteína G da superfície celular, chamado MRGPRX2. O receptor, mais abundante nos mastócitos residentes na pele — protegendo contra infecções como a causada por estafilococos —, atua como um “botão de pânico”, ligando-se quando o peptídeo original se acopla em sua cavidade de ligação. Esse sinal então desencadeia a degranulação induzida pelo cálcio, levando histamina e uma mistura de citocinas e quimiocinas que recrutam neutrófilos e monócitos para o local da infecção para invadir e englobar as bactérias invasoras, e posteriormente remover resíduos e coordenar as defesas imunológicas de longo prazo.
“Ao interagir com o MRGPRX2, o peptídeo transforma o exército imunológico do hospedeiro em um aliado”, explica o coautor Marcelo der Torossian Torres, pesquisador associado do Grupo de Biologia de Máquinas de de la Fuente . “É uma combinação arrasadora que nenhum antibiótico convencional consegue igualar.” A dupla ação foi observada em tecido vivo: uma única injeção de baixa dose na pele infectada por MRSA reduziu significativamente a contagem bacteriana e acelerou a cicatrização. O benefício desapareceu em camundongos geneticamente desprovidos de MRGPRX2, ressaltando que a ativação imunológica é essencial para o sucesso da terapia.
Como esses peptídeos espelhados atacam os micróbios diretamente e também estimulam o sistema imunológico para uma resposta contínua, as bactérias precisariam superar dois obstáculos distintos ao mesmo tempo, o que poderia potencialmente reduzir a resistência. “Com a crescente resistência aos antibióticos em todo o mundo, terapias que eliminam as bactérias e, ao mesmo tempo, turbinam a imunidade marcam uma nova fronteira crucial”, afirma o coautor Aetas Amponnawarat, do Ali Lab. Os pesquisadores observam que estudos pré-clínicos estão em andamento para confirmar a eficácia dos peptídeos em modelos de infecção animal e refinar a dosagem. Eles também estão desenvolvendo peptídeos derivados voltados para outros patógenos e alvos imunológicos de difícil tratamento.
