Moléculas imunes chamadas citocinas desempenham papéis importantes na defesa do corpo contra infecções, ajudando a controlar a inflamação e coordenando as respostas de outras células imunes. Novas pesquisas sugerem que algumas dessas moléculas também influenciam o cérebro, levando a mudanças comportamentais durante a doença. Os dois novos estudos são do MIT e da Harvard Medical School, focados em uma citocina chamada IL-17.
Os pesquisadores descobriram que a IL-17 atua em duas regiões distintas do cérebro — a amígdala e o córtex somatossensorial — para exercer dois efeitos divergentes. Na amígdala, a IL-17 pode provocar sentimentos de ansiedade, enquanto no córtex promove comportamento sociável. Essas descobertas sugerem que os sistemas imunológico e nervoso estão intimamente interconectados, diz Gloria Choi, professora associada de ciências cognitivas e cerebrais, membro do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT e uma das principais autoras dos estudos.
“Se você está doente, há muito mais coisas acontecendo com seus estados internos, seu humor e seus estados comportamentais, e isso não é simplesmente você estar fisicamente fatigado. Tem algo a ver com o cérebro”, ela diz. Jun Huh, professor associado de imunologia na Harvard Medical School, também é autor sênior de ambos os estudos, que aparecem hoje na Cell . Um dos artigos foi liderado pelo cientista pesquisador do Picower Institute Byeongjun Lee e pelo ex-cientista pesquisador do Picower Institute Jeong-Tae Kwon, e o outro foi liderado pelo pós-doutorado da Harvard Medical School Yunjin Lee e pelo pós-doutorado do Picower Institute Tomoe Ishikawa.
Efeitos comportamentais
Choi e Huh se interessaram pela IL-17 há vários anos, quando descobriram que ela estava envolvida em um fenômeno conhecido como efeito febre. Estudos em larga escala de crianças autistas descobriram que, para muitas delas, seus sintomas comportamentais diminuem temporariamente quando têm febre. Em um estudo de 2019 em camundongos, Choi e Huh mostraram que, em alguns casos de infecção, a IL-17 é liberada e suprime uma pequena região do córtex cerebral conhecida como S1DZ. A superativação de neurônios nessa região pode levar a sintomas comportamentais semelhantes ao autismo em camundongos, incluindo comportamentos repetitivos e sociabilidade reduzida.
“Essa molécula se tornou um elo que conecta a ativação do sistema imunológico, manifestada como febre, a mudanças na função cerebral e mudanças no comportamento dos animais”, diz Choi. A IL-17 vem em seis formas diferentes, e há cinco receptores diferentes que podem se ligar a ela. Em seus dois novos artigos, os pesquisadores se propuseram a mapear quais desses receptores são expressos em diferentes partes do cérebro. Esse mapeamento revelou que um par de receptores conhecidos como IL-17RA e IL-17RB é encontrado no córtex, incluindo na região S1DZ que os pesquisadores identificaram anteriormente. Os receptores estão localizados em uma população de neurônios que recebem entrada proprioceptiva e estão envolvidos no controle do comportamento.
Quando um tipo de IL-17 conhecido como IL-17E se liga a esses receptores, os neurônios se tornam menos excitáveis, o que leva aos efeitos comportamentais observados no estudo de 2019. “IL-17E, que mostramos ser necessária para mitigação comportamental, na verdade age quase exatamente como um neuromodulador, pois reduzirá imediatamente a excitabilidade desses neurônios”, diz Choi. “Então, há uma molécula imune que está agindo como um neuromodulador no cérebro, e sua principal função é regular a excitabilidade dos neurônios.”
Choi levanta a hipótese de que a IL-17 pode ter evoluído originalmente como um neuromodulador e, mais tarde, foi apropriada pelo sistema imunológico para desempenhar um papel na promoção da inflamação. Essa ideia é consistente com trabalhos anteriores mostrando que no verme C. elegans , a IL-17 não tem papel no sistema imunológico, mas, em vez disso, atua nos neurônios. Entre seus efeitos em vermes, a IL-17 promove agregação, uma forma de comportamento social. Além disso, em mamíferos, a IL-17E é, na verdade, feita por neurônios no córtex, incluindo S1DZ. “Há uma possibilidade de que algumas formas de IL-17 talvez tenham evoluído primeiro e principalmente para atuar como um neuromodulador no cérebro, e talvez mais tarde tenham sido sequestradas pelo sistema imunológico também para atuar como moduladores imunológicos”, diz Choi.
Provocando ansiedade
No outro artigo da Cell , os pesquisadores exploraram outro local do cérebro onde encontraram receptores de IL-17 — a amígdala. Essa estrutura em formato de amêndoa desempenha um papel importante no processamento de emoções, incluindo medo e ansiedade. Esse estudo revelou que em uma região conhecida como amígdala basolateral (BLA), os receptores IL-17RA e IL-17RE, que funcionam como um par, são expressos em uma população discreta de neurônios. Quando esses receptores se ligam a IL-17A e IL-17C, os neurônios se tornam mais excitáveis, levando a um aumento na ansiedade.
Os pesquisadores também descobriram que, contraintuitivamente, se os animais forem tratados com anticorpos que bloqueiam os receptores de IL-17, isso na verdade aumenta a quantidade de IL-17C circulando no corpo. Essa descoberta pode ajudar a explicar resultados inesperados observados em um ensaio clínico de um medicamento que tem como alvo o receptor IL-17-RA para tratamento de psoríase, particularmente em relação aos seus potenciais efeitos adversos na saúde mental. “Nossa hipótese é que há uma possibilidade de que o ligante IL-17 que é regulado positivamente neste grupo de pacientes possa atuar no cérebro para induzir ideação suicida, enquanto em animais há um fenótipo ansiogênico”, diz Choi. Durante infecções, essa ansiedade pode ser uma resposta benéfica, mantendo o indivíduo doente longe de outras pessoas para as quais a infecção pode se espalhar, levanta a hipótese de Choi.
“Além de sua função principal de combater patógenos, uma das maneiras pelas quais o sistema imunológico funciona é controlar o comportamento do hospedeiro, proteger o próprio hospedeiro e também proteger a comunidade à qual o hospedeiro pertence”, ela diz. “Uma das maneiras pelas quais o sistema imunológico está fazendo isso é usar citocinas, fatores secretados, para ir ao cérebro como ferramentas de comunicação.” Os pesquisadores descobriram que os mesmos neurônios BLA que têm receptores para IL-17 também têm receptores para IL-10, uma citocina que suprime a inflamação. Esta molécula neutraliza a excitabilidade gerada pela IL-17, dando ao corpo uma maneira de desligar a ansiedade quando ela não é mais útil.
Comportamentos distintivos
Juntos, os dois estudos sugerem que o sistema imunológico, e até mesmo uma única família de citocinas, pode exercer uma variedade de efeitos no cérebro. “Temos agora diferentes combinações de receptores de IL-17 sendo expressos em diferentes populações de neurônios, em duas regiões cerebrais diferentes, que regulam comportamentos muito distintos. Uma é, na verdade, um tanto positiva e melhora os comportamentos sociais, e outra é um tanto negativa e induz fenótipos ansiogênicos”, diz Choi. Seu laboratório agora está trabalhando em mapeamento adicional de localizações de receptores de IL-17, bem como das moléculas de IL-17 que se ligam a eles, com foco na região S1DZ. Eventualmente, uma melhor compreensão dessas interações neuroimunes pode ajudar os pesquisadores a desenvolver novos tratamentos para condições neurológicas como autismo ou depressão.
