Doença neurodegenerativa, progressiva e ainda sem cura, o Alzheimer atinge, majoritariamente, pessoas acima de 65 anos de idade. Pode comprometer diversas funções cognitivas, como memória, linguagem, raciocínio, humor, comportamento e percepção do mundo. No Brasil, a doença de Alzheimer afeta cerca de 1,2 milhão de pessoas.
Em todo o mundo, o número chega a 50 milhões de pessoas. Segundo estimativas da Alzheimer’s Disease International, os números poderão chegar a 74,7 milhões em 2030 e 131,5 milhões em 2050, devido ao envelhecimento da população. O cenário mostra que a doença caracteriza uma crise global de saúde que deve ser enfrentada.
A boa notícia é que dois novos estudos podem oferecer pistas para combater a doença. Enquanto em Havard, os pesquisadores desenvolveram um teste caseiro para identificar pessoas em risco de Alzheimer anos antes dos sintomas aparecerem a partir do olfato; em Yale, os cientistas apostam no mapeamento de turnover de proteínas para encontrar tratamento não só para o Alzheimer, mas também para o câncer.
O estudo de Yale
Antes de falar sobre o mapeamento e o tratamento para Alzheimer, o professor associado de farmacologia na Escola de Medicina de Yale e autor sênior do estudo, Yansheng Liu, explica que as células por todo o corpo de uma pessoa compartilham o mesmo DNA. As proteínas são o que as diferencia. Mas as proteínas não vivem para sempre. Na verdade, seu destino é amplamente determinado pelo ambiente; uma proteína que envelhece no cérebro pode durar apenas alguns minutos no intestino.
Durante anos, a abordagem padrão para a ciência das proteínas envolveu isolar proteínas de tecidos vivos e classificá-las por tamanho. Como as proteínas têm propriedades físicas distintas, esse método mostra aos pesquisadores o tipo e a quantidade de proteínas presentes. Agora, os cientistas estão explorando uma nova dimensão: a rotatividade de proteínas, ou a taxa na qual novas proteínas substituem as antigas.
“A renovação de proteínas é muito importante para as células”, disse o professor. Interrupções podem perturbar o delicado equilíbrio de proteínas em uma célula ou tecido e causar problemas. Por exemplo, a renovação anormal de proteínas desempenha um papel tanto no câncer quanto em doenças neurodegenerativas. Esses dados podem ajudar os pesquisadores a entender melhor essas doenças e desenvolver medicamentos para tratá-las.
Em um novo estudo, publicado em 20 de março na revista científica Cell, os pesquisadores de Yale coletaram dados de turnover em 11.000 proteínas de oito tecidos e nove regiões cerebrais em camundongos. Lembrando que o turnover proteico é o processo de renovação das proteínas do corpo. Eles mediram por quanto tempo uma proteína dada existiu e compararam esses valores entre tecidos, como coração, pulmão, intestino e diferentes áreas do cérebro, revelando uma variabilidade dramática. “Estamos construindo um relógio biológico para proteínas”, disse Liu. Como o corpo está constantemente reciclando proteínas, rastrear a vida de uma proteína individual é difícil. Os métodos de análise tradicionais falharam, observou Liu, limitando a quantidade de dados disponíveis.
Neste estudo, os pesquisadores usaram várias técnicas altamente especializadas para medir a vida útil das proteínas. Eles alimentaram camundongos com aminoácidos rotulados — os blocos de construção das proteínas — o que lhes permitiu visualizar os ciclos de síntese e degradação de proteínas. Em seguida, os pesquisadores passaram amostras de tecido e cérebro por espectrômetros de massa e compararam a abundância de proteínas e o tempo de renovação entre os tecidos.
“Descobrimos que a expectativa de vida é bastante independente da abundância de proteínas”, disse Liu, que também é membro do Yale Cancer Center e do Yale Cancer Biology Institute no West Campus. Esta é uma descoberta importante para a ciência básica de proteínas, ele acrescentou. A equipe também descobriu que proteínas conhecidas por interagirem entre si compartilham tempos de vida semelhantes, sugerindo que a renovação não se limita a proteínas individuais — ela também se aplica às suas interações. Os dados estão disponíveis em um aplicativo web de código aberto chamado TissuePPT e o estudo foi feito em colaboração com o St. Jude Children’s Research Hospital e a University of Göttingen da Alemanha.
Um alvo potencial para o tratamento da doença de Alzheimer
Após calcular o tempo de vida de milhares de proteínas, a equipe se voltou para modificações proteicas. Depois de montadas, as proteínas são frequentemente submetidas a ajustes químicos que podem alterar sua estrutura e nível de atividade. Uma modificação comum é a fosforilação, na qual um fragmento molecular chamado grupo fosforila — um átomo de fósforo e quatro átomos de oxigênio — é adicionado à proteína. Os pesquisadores mostraram que a fosforilação pode estender ou abreviar o tempo de vida de uma proteína caso a caso. O TissuePPT agora inclui dados sobre 40.000 locais de fosforilação.
Para entender melhor o impacto da fosforilação, a equipe se concentrou em várias proteínas envolvidas em doenças neurodegenerativas, incluindo tau. Essa proteína estrutural ajuda as células do sistema nervoso a manterem sua forma. Mas nos cérebros de pessoas com doença de Alzheimer, por exemplo, tau se acumula em emaranhados disruptivos. “O tau fosforilado é mais estável e propenso a emaranhamento”, disse Liu. Quando os pesquisadores removeram os grupos fosforilados do tau, a taxa de turnover de proteína aumentou, sugerindo uma possível via terapêutica para doenças neurodegenerativas.
Com o TissuePPT, os cientistas agora têm oportunidades ilimitadas para explorar a vida útil das proteínas. Diferentes ferramentas analíticas oferecem aos usuários opções para visualizar dados, e Liu contemplou cuidadosamente o design. Nos gráficos de círculo de calor, cores e formas trabalham juntas para representar abundância e rotatividade ao mesmo tempo. A equipe agora está trabalhando para melhorar seus métodos utilizando um novo espectrômetro de massa comprado por Yale em abril passado. Essa técnica separa proteínas dentro de uma amostra de tecido por tipo de célula e posição exata, permitindo maior especificidade.
Eles também estão coletando dados sobre outras modificações de proteínas e explorarão como as diferenças de sexo, idade e doenças afetam a variabilidade da renovação de proteínas no futuro, disse Liu. “Há muito mais para explorar.”
Farejando sinais de problemas
Quando se trata de detecção precoce de comprometimento cognitivo, o novo estudo de Havard sugere que “o nariz sabe”. Pesquisadores do Mass General Brigham, afiliado à Universidade, desenvolveram testes olfativos — nos quais os participantes cheiram rótulos de odores que foram colocados em um cartão — para avaliar a capacidade das pessoas de discriminar, identificar e lembrar odores. Eles descobriram que os participantes conseguiam fazer o teste com sucesso em casa e que adultos mais velhos com comprometimento cognitivo pontuavam mais baixo no teste do que adultos cognitivamente normais. Os resultados são publicados na Revista Scientific Reports.
“A detecção precoce do comprometimento cognitivo pode nos ajudar a identificar pessoas que correm risco de Alzheimer e intervir anos antes que os sintomas de memória comecem”, disse o autor sênior Mark Albers do Laboratory of Olfactory Neurotranslation, do McCance Center for Brain Health, do Department of Neurology do Massachusetts General Hospital e professor assistente de neurologia na Harvard Medical School. “Nosso objetivo tem sido desenvolver e validar um teste não invasivo e econômico que possa ser realizado em casa, ajudando a preparar o cenário para o avanço da pesquisa e do tratamento para Alzheimer.”
Albers e colegas estão interessados em saber se a disfunção olfativa — a perda às vezes sutil do olfato — pode servir como um sinal de alerta precoce para doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, encefalopatia traumática crônica e lesão cerebral traumática. Albers ajudou a fundar uma empresa que fabrica o Aromha Brain Health Test, que é o teste usado pela equipe de pesquisa para conduzir o estudo atual.
Para avaliar o teste olfativo, a equipe recrutou participantes falantes de inglês e espanhol com queixas cognitivas subjetivas (aqueles com preocupações autorrelatadas sobre memória) e participantes com comprometimento cognitivo leve. Eles compararam os resultados dos testes desses participantes com aqueles de pessoas que não tinham olfato e com indivíduos cognitivamente normais.
A equipe de pesquisa descobriu que a identificação de odores, memória e discriminação diminuíram com a idade. Eles também descobriram que adultos mais velhos com comprometimento cognitivo leve tiveram pontuações mais baixas para discriminação e identificação de odores em comparação com adultos mais velhos que eram cognitivamente normais. No geral, os pesquisadores descobriram que os resultados do teste foram semelhantes entre falantes de inglês e espanhol, e os participantes realizaram o teste com igual sucesso, independentemente de terem sido observados por um assistente de pesquisa.
Os autores observam que estudos futuros podem incorporar testes neuropsicológicos e acompanhar os pacientes ao longo do tempo para ver se a ferramenta pode prever o declínio cognitivo. “Nossos resultados sugerem que os testes olfativos podem ser usados em cenários de pesquisa clínica em diferentes idiomas e entre adultos mais velhos para prever doenças neurodegenerativas e o desenvolvimento de sintomas clínicos”, disse Albers.
