Uma combinação de dois medicamentos pode melhorar os resultados e reduzir a necessidade de quimioterapia tóxica para leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), o câncer mais comum na infância e que pode ser particularmente difícil de tratar em pacientes mais velhos, de acordo com cientistas de Cambridge. Embora a pesquisa até agora tenha sido conduzida apenas em linhagens celulares e camundongos, a equipe está buscando financiamento para iniciar testes clínicos em pacientes em breve.
Mais de 500 pessoas por ano no Reino Unido são diagnosticadas com LLA-B, muitas das quais são crianças, onde representa 40% de todos os cânceres infantis. Embora a doença seja curável na maioria dos pacientes mais jovens, o tratamento requer mais de dois anos de quimioterapia, deixando o paciente suscetível a infecções e apresentando efeitos colaterais tóxicos, incluindo hematomas e sangramentos, queda de cabelo, náuseas e vômitos, além de potenciais danos a longo prazo, principalmente nos nervos, articulações e coração. Os resultados tendem a ser muito piores em crianças mais velhas e adultos.
O Dr. Simon Richardson, do Instituto de Células-Tronco de Cambridge e do Departamento de Hematologia da Universidade de Cambridge, disse: “Toda semana, vejo pacientes adultos em tratamento para essa forma incrivelmente agressiva de leucemia e, embora a quimioterapia possa curar muitos deles, os efeitos colaterais costumam ser realmente desafiadores. Precisamos encontrar tratamentos mais brandos e eficazes.” Nos últimos anos, novos tratamentos começaram a surgir, incluindo transplantes de medula óssea e imunoterapias, como a terapia com células CAR-T, mas estes também apresentam efeitos colaterais significativos e são caros.
Agora, em uma pesquisa publicada na Nature Communications , uma equipe liderada pelo Dr. Richardson e seu colega Professor Brian Huntly desenvolveu um novo tratamento com potencial para ser menos tóxico do que o tratamento atual e ser eficaz em todas as faixas etárias. A LLA-B é caracterizada por malignidades de células B em estágio inicial. Essas células são produzidas na medula óssea e desempenham um papel importante no sistema imunológico, produzindo anticorpos para nos proteger de infecções. No entanto, na LLA-B, o corpo produz um excesso dessas células, que se acumulam na medula óssea e impedem o desenvolvimento de células sanguíneas saudáveis. Elas também podem se espalhar para outras partes do corpo.
“Há um fluxo constante dessas células saindo pela medula óssea para o sistema imunológico”, disse o Dr. Richardson. “As que causam câncer são muito primitivas e ainda não são úteis. Elas se acumulam na medula óssea e, em seguida, frequentemente se movem pelo corpo, invadindo o cérebro, onde podem se esconder da quimioterapia. É um tipo de câncer realmente grave.”
Os tratamentos para a leucemia linfoblástica aguda (LLA-B) concentram-se na eliminação dessas células B malignas. A abordagem testada pela equipe do Instituto de Células-Tronco de Cambridge envolve o uso de dois medicamentos orais em conjunto: venetoclax e inobrodib. Venetoclax já é usado para tratar uma doença relacionada, a leucemia mieloide aguda (LMA). Ele atua atacando a proteína BCL2 presente nas células B, causando sua morte por meio de um processo de “morte celular programada” conhecido como apoptose. No entanto, Venetoclax não é consistentemente eficaz na LLA-B.
A equipe estava estudando outro gene chamado CREBBP, cujas mutações contribuem para a progressão da doença e também estão associadas à resistência à quimioterapia na LLA-B. Eles descobriram que, quando o CREBBP é desativado, ele leva a uma reprogramação do metabolismo de gordura das células B. Quando a atividade do BCL2 é subsequentemente inibida – por exemplo, pelo uso de venetoclax –, isso leva à morte celular, mas por um processo completamente diferente, conhecido como morte celular programada ferroptótica. É nesse processo que as células não conseguem mais se proteger contra danos às gorduras em suas membranas, causando sobrecarga e degradação das células.
Os pesquisadores usaram um novo medicamento chamado inobrodib, desenvolvido pela CellCentric, uma empresa spin-off da Universidade de Cambridge, para desativar a CREBBP em modelos humanos e murinos de LLA-B. A combinação com venetoclax matou de forma potente as células B em estágio inicial, mesmo aquelas que carregavam uma mutação genética que as tornava resistentes ao tratamento com venetoclax isoladamente.
O professor Brian Huntly , também do Instituto de Células-Tronco de Cambridge e chefe do Departamento de Hematologia, afirmou: “Estas são descobertas muito promissoras e, embora nosso trabalho tenha sido realizado apenas em camundongos, estamos otimistas de que veremos efeitos semelhantes em pacientes. Venetoclax e inobrodib já foram usados juntos em um ensaio clínico em estágio inicial para LMA, portanto, sabemos que são seguros para uso. Agora, queremos testar nossa abordagem em adultos e adolescentes com LLA-B.”
As células B são uma parte vital do sistema imunológico e, embora essa combinação de medicamentos as destrua enquanto o paciente estiver em tratamento, o corpo deve começar a produzi-las novamente após a interrupção do tratamento. Isso torna essa abordagem potencialmente muito mais segura do que a terapia com células CAR-T, por exemplo, que pode erradicar permanentemente a capacidade do corpo de produzir células B. O Dr. Richardson, que também é membro do St Catharine’s College, em Cambridge, acrescentou: “A boa notícia é que o custo do venetoclax deverá cair nos próximos anos com a introdução de alternativas genéricas, tornando seu uso muito mais econômico”.
Vale destacar que o medicamento oral venetoclax está disponível no Brasil sob o nome comercial Venclexta, fabricado pela AbbVie. Ele é aprovado pela Anvisa para o tratamento de Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) e Leucemia Mieloide Aguda (LMA), em monoterapia ou em combinação com outros agentes, conforme o caso clínico. Já o inobrodib é um medicamento oral experimental desenvolvido pela empresa britânica CellCentric. Ele atua como inibidor seletivo das proteínas p300/CBP, com potencial terapêutico em cânceres hematológicos como mieloma múltiplo, linfomas e leucemias . Atualmente, o inobrodib encontra-se em estudos clínicos de fase 1/2 e ainda não está aprovado ou comercializado no Brasil. No momento, seu uso está restrito a protocolos de pesquisa clínica em andamento no exterior.
